Aproveitando o dia Mundial da Tireoide, vamos falar um pouco sobre uma das principais mutações envolvidas no desenvolvimento do Carcinoma Papilífero da tireoide?

O gene BRAF é um gene que codifica uma proteína quinase serina/treonina, que é importante na via de sinalização celular chamada RAS/MAPK. Mutações no gene BRAF podem resultar em ativação constitutiva da proteína BRAF, levando a uma hiperativação da via RAS/MAPK e contribuindo para a oncogênese em várias tipos de câncer.

A proteína BRAF é uma proteína que está localizada no citoplasma da célula. Ela é uma enzima quinase serina/treonina que faz parte da via de sinalização celular RAS/MAPK e é ativada por meio de uma cascata de sinalização iniciada por um receptor de membrana celular. Quando ativada, a proteína BRAF fosforila outras proteínas na via de sinalização RAS/MAPK, levando à ativação de genes que promovem a proliferação celular, a sobrevivência e a diferenciação celular.

A figura abaixo é uma representação resumida da via de sinalização em que a proteína BRAF está inserida. Há um receptor tirosina quinase na membrana celular que envia sinais para essa via quando é ativado por um ligante.

BRAF-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: Current Treatment Status and Future Perspective. Front. Oncol., 31 March 2022 Sec. Thoracic Oncology Volume 12 – 2022 | https://doi.org/10.3389/fonc.2022.863043

Mutações no gene BRAF podem resultar em ativação constitutiva da proteína BRAF, causando hiperativação da via RAS/MAPK e contribuindo para o desenvolvimento de vários tipos de câncer.

A mutação BRAF V600E é uma mutação pontual que ocorre no exon 15 do gene BRAF, resultando na substituição de uma valina por um ácido glutâmico na posição 600 da proteína BRAF. Essa mutação leva a uma mudança conformacional da proteína BRAF, resultando em uma ativação constitutiva da enzima quinase. Como resultado, a proteína BRAF mutante é capaz de sinalizar independentemente de estímulos externos, ativando a via de sinalização RAS/MAPK de forma contínua e desregulada.

Essa hiperativação da via RAS/MAPK leva ao crescimento celular descontrolado e contribuir para o desenvolvimento do carcinoma papilífero da tireoide, do melanoma, do câncer colorretal, de alguns tumores do sistema nervoso central e outros.

O desenvolvimento de drogas que inibem especificamente essa alteração molecular são hoje uma esperança para os pacientes com tumores avançados, irressecáveis ou metastáticos BRAF V600 positivos.

O desenvolvimento do primeiro inibidor potente e específico das mutações oncogênicas BRAFV600, Vemurafenibe, foi aprovado pelo FDA em 2011 para tratar pacientes com melanoma avançado com essa mutação.  Nos dez anos subsequentes, outros dois inibidores de BRAF, Dabrafenibe e Encorafenibe, também foram aprovados para tratamento de melanoma, surgindo a possibilidade da combinação com inibidores de MEK para esta mesma indicação (Dabrafenibe e Trametinibe).

Indo além do melanoma, Dabrafenibe e Trametinibe foram aprovados para o tratamento de câncer de tireoide anaplásico avançado com mutação BRAFV600 e câncer de tireoide anaplásico localmente avançado ou metastático.

Neste contexto de medicina personalizada, identificar esse importante biomarcador pode redirecionar a história clínica dos pacientes, possibilitando melhores resultados ao tratamento de varios tipos tumorais.

Até a próxima.

Dra. Ana Paniza