Abstract
Thyroid cancer is the most common endocrine malignancy. However, the cytological diagnosis of follicular thyroid carcinoma (FTC), Hürthle cell carcinoma (HCC), and follicular variant of papillary thyroid carcinoma (FVPTC) and their benign counterparts is a challenge for preoperative diagnosis. Nearly 20–30% of biopsied thyroid nodules are classified as having indeterminate risk of malignancy and incur costs to the health care system. Based on that, 120 patients were screened for the main driver mutations previously described in thyroid cancer. Subsequently, 14 mutation-negative cases that are the main source of diagnostic errors (FTC, HCC, or FVPTC) underwent RNA-Sequencing analysis. Somatic variants in candidate driver genes (ECD, NUP98, LRP1B, NCOR1, ATM, SOS1, and SPOP) and fusions were described. NCOR1 and SPOP variants underwent validation. Moreover, expression profiling of driver-negative samples was compared to 16 BRAF V600E, RAS, or PAX8-PPARg positive samples. Negative samples were separated in two clusters, following the expression pattern of the RAS/PAX8-PPARg or BRAF V600E positive samples. Both negative groups showed distinct BRS, ERK, and TDS scores, tumor mutation burden, signaling pathways and immune cell profile. Altogether, here we report novel gene variants and describe cancer-related pathways that might impact preoperative diagnosis and provide insights into thyroid tumor biology.
Tradução
O câncer da tireoide é a neoplasia maligna endócrina mais comum. No entanto, o diagnóstico citológico do carcinoma folicular da tireoide (FTC), do carcinoma de células de Hürthle (HCC) e da variante folicular do carcinoma papilar da tireoide (FVPTC) e suas contrapartes benignas é um desafio para o diagnóstico pré-operatório. Quase 20 a 30% dos nódulos tireoidianos biopsiados são classificados como tendo risco indeterminado de malignidade e acarretam custos para o sistema de saúde. Com base nisso, 120 pacientes foram rastreados para as principais mutações motoras previamente descritas no cancro da tireoide. Posteriormente, 14 casos negativos para mutações, que são a principal fonte de erros de diagnóstico (FTC, HCC ou FVPTC), foram submetidos à análise de sequenciamento de RNA. Foram descritas variantes somáticas em genes candidatos a impulsionadores (ECD, NUP98, LRP1B, NCOR1, ATM, SOS1 e SPOP) e fusões. As variantes NCOR1 e SPOP foram submetidas a validação. Além disso, o perfil de expressão de amostras negativas para impulsionadores foi comparado com 16 amostras positivas para BRAF V600E, RAS ou PAX8-PPARg. As amostras negativas foram separadas em dois grupos, seguindo o padrão de expressão das amostras positivas para RAS/PAX8-PPARg ou BRAF V600E. Ambos os grupos negativos apresentaram pontuações distintas em BRS, ERK e TDS, carga de mutações tumorais, vias de sinalização e perfil de células imunitárias. Em conjunto, relatamos aqui novas variantes genéticas e descrevemos vias relacionadas com o câncer que podem ter impacto no diagnóstico pré-operatório e fornecer insights sobre a biologia dos tumores da tireoide.